| 1 березня 2020 р., Журнал LifeSciences, Том 244 Рюї Дженг, Хуебін Венг, Ленг Ні, Сяо Ді, Байтао Ma, Жуай Ніу, Чангвей Ліу, Рассел Дж. Рейтер |  |
1.Вступ
Коронавіруси (CoV) – це РНК-віруси, що вражають як людину, так і тварин; ця інфекція вражає органи дихання, шлунково-кишкового тракту та центральної нервової системи [1].
Тяжкий гострий респіраторний синдром, коронавірус (SARS-CoV) та коронавірус близькосхідного респіраторного синдрому (MERS-CoV) є інфекційними та смертельними і призвели до загибелі тисяч людей за останні два десятиліття.
Спалах коронавірусу нещодавно стався в м. Ухань, Китай; це дуже заразне захворювання поширилося по всьому Китаю та іншим країнам [2]. Незважаючи на те, що застосовувалися противірусна терапія, кортикостероїдна терапія та механічна респіраторна підтримка, відсутнє специфічне лікування для коронавірусу COVID-19 [2].
Мелатонін (N-ацетил-5-метокситриптамін) – це біологічно активна молекула з рядом корисних для здоров’я властивостей; Мелатонін успішно застосовується для лікування розладів сну, маячних станів, атеросклерозу, респіраторних захворювань та вірусних інфекцій [3]. Попередні дослідження документували позитивні ефекти мелатоніну в полегшенні гострого респіраторного стресу, спричиненого вірусом, бактеріями, радіацією тощо [[4], [5], [6]]. Тут ми розглядаємо докази, що вказують на те, що мелатонін допомагатиме при лікуванні пневмонії, спричиненої коронавірусом COVID-19, гострого пошкодження легень (ГПЛ) та гострого респіраторного дистрес-синдрому (ОРДС).
2. Патогенез COVID-19 та обґрунтування використання мелатоніну при коронавірусі
Повідомляється, що пацієнти з коронавірусом COVID-19 (які були інфіковані SARS-CoV-2) мають такі симптоми як: гарячка, сухий кашель, міалгія, втома та діарея тощо. Симптоми у пацієнтів дещо різняться залежно від їх віку. У деяких випадках серйозне прогресування захворювання призводить до ГПЛ/ГРДС, дихальної недостатності, серцевої недостатності, сепсису та раптової зупинки серця протягом декількох днів [2,7]. Патогенне дослідження зразків легень у пацієнтів з легкою формою COVID-19 (у яких ретроспективно було виявлено наявність COVID-19 під час операції з раку легені) показало набряк, білковий ексудат із глобулами, осередкові запальні клітинні інфільтрати та помірне утворення гіалінових мембран [8]. У посмертній оцінці пацієнта з COVID-19 з тяжким ГРДС зразки інфікованих легень продемонстрували двостороннє дифузне альвеолярне ушкодження з набряком, десквамацією пневмоцитів та утворенням гіалінової мембрани [9].
Хоча ці патологічні стани були зареєстровані лише у невеликій кількості випадків, результати дійсно нагадують патологічні ознаки, виявлені при пневмонії, спричиненій SARS та MERS [10]. SARS-CoV, MERS-CoV та SARS-CoV-2 класифіковані як члени сімейства бета-коронавірусів [11]. Недавні опубліковані дослідження показують, що SARS-CoV-2 має 79,0% ідентичності нуклеотидів з SARS-CoV та 51,8% ідентичності з MERS-CoV [12], що вказує на високу генетичну гомологію серед SARS-CoV-2, MERS -CoV та SARS-CoV. На моделі тварин, інфікованих SARS-CoV та MERS-CoV, виражені запальні та імунні відповіді можуть активувати «цитокінову бурю» та апоптоз епітеліальних клітин та ендотеліальних клітин; згодом відбувається ексудація, аномальні реакції Т-клітин та макрофагів, які викликають ГПЛ/ГРДС або навіть смерть [13].
Грунтуючись на генетичній гомології та патологічних особливостях інфікованих легенів, ми передбачили, що у пацієнтів з коронавірусом COVID-19 також переважає цитокіновий шторм. У крові пацієнтів з COVID-19 відзначалося помітне збільшення інтерлейкіну 1β (IL-1β), інтерферону γ (IFN-γ), інтерферон-індуцибельного білка 10 (IP-10) та білка 1 хемоаттрактанту моноцитів (MCP-1), а також IL -4 та IL-10 у порівнянні з пацієнтами з ГРВІ. Це передбачає деяку потенційну відмінність від SARS та MERS у патогенезі коронавірусу [2]. Існує також потенційна пригнічена імунна функція у пацієнтів з COVID-19 з гіпоальбумінемією, лімфопенією, нейтропенією та зниженим відсотком CD8+ Т-клітин [2,7]. Нещодавні повідомлення припускають, що у деяких пацієнтів з COVID-19, хоча їх тести на вірусну нуклеїнову кислоту є негативними, все ще іноді є високий рівень запалення. Клінічне дослідження з використанням цертолізумабу пеголу (блокатора TNF) поряд з іншими антивірусними терапіями може мати сприятливий вплив на пацієнтів з COVID-19. У сукупності відкриття вказує на те, що запалення є основною особливістю пацієнтів із COVID-19. Таким чином, ми припускаємо, що надмірне запалення, пригнічена імунна система та активований цитокіновий шторм суттєво сприяють патогенезу COVID-19.
На ранніх стадіях коронавірусної інфекції дендритні клітини та епітеліальні клітини активуються та експресують кластер прозапальних цитокінів та хемокінів, включаючи IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, обидва IFN-α/β, фактор некрозу пухлини (TNF) мотив CC хемокіну 3 (CCL3), CCL5, CCL2, IP-10 і т. д. Вони знаходяться під контролем імунної системи. Таким чином, надвиробництво цих цитокінів і хемокінів сприяє розвитку захворювання [[14], [15], [16]].
IL-10, що продукується T-helper-2 (Th2), є противірусним, з інфекцією коронавірусів, що призводить до помітного зниження цього агента [17,18]. Цікаво, що пацієнти із COVID-19 іноді мають значно підвищений рівень IL-10 [2]. Чи це є ознакою інфекції COVID-19 або результатом лікування, невідомо. Посилення запальної відповіді сприятиме клітинному апоптозу або некрозу уражених клітин, що стимулюватиме запалення, що супроводжується збільшенням проникності кровоносних судин та аберантним накопиченням запальних моноцитів, макрофагів та нейтрофілів в альвеолах легень [19]. Це порочне коло посилить ситуацію, оскільки регулювання імунної відповіді буде втрачено, а цитокіновий шторм буде активовано, що призведе до тяжких наслідків.
Ця передбачувана патологія “цитокінової бурі”, пов’язана з коронавірусами, також підтверджується експериментальними моделями SARS-CoV, одна з яких показала, що тяжкість ALI супроводжувалася підвищеною експресією генів, пов’язаних із запаленням, а не підвищенням титрів вірусу. В іншому випадку видалення IFN-α/β-рецептора або виснаження запальних моноцитів/макрофагів викликало помітне підвищення виживання клітин з коронавірусом без зміни вірусного навантаження [19,20]. Обидві ситуації припускають потенційний підсилюючий механізм, що бере участь у ко-індукованій ГПЛ/ГРДС незалежно від вірусного навантаження. Якщо подібна патологія також існує у COVID-19, ослаблення цитокінової бурі шляхом націлювання на кілька ключових кроків у процесі може призвести до покращення результатів.
Мелатонін не має противірусної дії, але має непряму противірусну активність [3], завдяки своїм протизапальним, антиоксидантним та імуностимулюючим властивостям [[21], [22], [23], [24]]. Є ситуації, у яких мелатонін пригнічує ознаки вірусних інфекцій. У мишей, чия центральна нервова система інфікована вірусом (наприклад, енцефалітом), використання мелатоніну викликало менше віремії, зменшення паралічу та летальних наслідків, а також зниження вірусного навантаження [25]. У попередніх моделях респіраторно-синцитіального вірусу мелатонін викликав пригнічення гострого окисного ушкодження легень, вивільнення прозапальних цитокінів та повернення під контроль запалених клітин. Ці результати, а також результати нещодавно узагальнені Reiter et al. [3], доводять використання таблеток з цим гормоном при вірусних захворюваннях. Крім того, протизапальна, антиокислювальна, імуностимулююча дія мелатоніну підтримує його потенційну можливість послабити інфекцію COVID-19 (мал. 1).
Мал. 1. Патогенез COVID-19 та потенційне ад’ювантне застосування мелатоніну при коронавірусі. Ми постулювали, що легені, інфіковані SARS-CoV-2, і пригнічена імунна відповідь, підвищене запалення та надмірний окислювальний стрес протікають неслабшаючи, що призводить до активації цитокінової бурі. Може виникнути ГПЛ/ГРДС, що супроводжується низкою ускладнень, результати яких варіюються залежно від тяжкості захворювання. Мелатонін може відігравати роль ад’ювантного лікарського засобу в регуляції імунної системи, запалення та окисного стресу та надавати підтримку пацієнтам з ГПЛ/ГРДС та пов’язаними з цим ускладненнями. ГПЛ: гостре пошкодження легень; ГРДС: гострий респіраторний дистрес-синдром.
3.Мелатонін та протизапальна дія
Мелатонін має протизапальну дію різними шляхами. Сиртуїн-1 (SIRT1) може опосередковувати протизапальну дію цього гормону, інгібуючи білок 1-ї групи з високою рухливістю (HMGB1) і таким чином пригнічуючи поляризацію макрофагів у напрямку прозапального типу [26]. При сепсис-індукованій ГПЛ правильна регуляція SIRT1 послаблює пошкодження легень та запалення, при яких застосування даного препарату може бути корисним [27].
Ядерний фактор каппа-B (NF-κB) тісно пов’язаний з прозапальними та прооксидантними реакціями, будучи запальним медіатором при ГПЛ. Протизапальна дія мелатоніну включає пригнічення активації NF-κB при ГРДС [28, 29]. Повідомляється, що цей лікарський засіб пригнічує активацію NF-κB у Т-клітинах та тканинах легень [30,31]. Стимуляція NF-E2-зв’язаного фактора 2 (Nrf2) має вирішальне значення для захисту легень від травм. У пов’язаних дослідженнях мелатонін індукує активацію Nrf2 з терапевтичними ефектами при гепатопротекції, кардіопротекції та ін. [32]. Участь Nrf2 у CoI-індукованій ГПЛ залишається невідомою, але тісна взаємодія SIRT1, NF-κB та Nrf2 передбачає їх участь у CoV-індукованій ГПЛ/ГРДС. Таким чином, дані підтверджують потенційну протизапальну дію мелатоніну. Запалення зазвичай пов’язане з підвищеною продукцією цитокінів та хемокінів, тоді як цей гормон викликає зниження прозапальних цитокінів. TNF-α, IL-1β, IL-6 та IL-8, а також підвищення рівня протизапального цитокіну IL-10 [33,34]. Однак можуть виникати деякі побоювання щодо потенційних прозапальних дій цього гормону при використанні в дуже високих дозах або в умовах пригніченого імунітету, коли він може викликати збільшення продукції прозапальних цитокінів, IL-1, IL-2, IL-6, IL-12, TNF- α та IFN-γ [35]. Навпаки, у моделях інфекції ГПЛ мелатонін має протизапальну та захисну дію [6].
4.Мелатонін та антиоксидантний ефект
Антиоксидантний ефект мелатоніну взаємодіє з його протизапальною дією, посилюючи антиоксидантні ферменти (наприклад, супероксиддисмутазу), пригнічуючи прооксидантні ферменти (наприклад, синтазу оксиду азоту), і він також може взаємодіяти безпосередньо з вільними радикалами, діючи як поглинач вільних радикалів. Вірусні інфекції та їх розмноження постійно генерують продукти окиснення. У SARS-індукованій моделі ГПЛ вироблення окисленого ліпопротеїну низької щільності активує вроджену імунну відповідь за рахунок надвиробництва альвеолярних макрофагів IL-6 через передачу сигналів Toll-подібного рецептора 4 (TLR4) / NF-kB, тим самим призводячи до ГПЛ [36]. TLR4 є рецептором уродженої імунної системи, а також терапевтичною мішенню для мелатоніну. У моделях ішемії головного мозку, гастриту та періодонтиту даний гормон має документально підтверджену протизапальну дію за допомогою передачі сигналів TLR4 [[37], [38], [39]]. Антиоксидантний ефект мелатоніну був також підтверджений при ІЛП, спричиненому опроміненням, сепсисом та ішемією-реперфузією [4,40,41]. У пацієнтів з ГПЛ/ГРДС, особливо коли їхня хвороба прогресує, і у пацієнтів, які проходять лікування у відділеннях інтенсивної терапії (ВІТ), із сильним запаленням, гіпоксемією на штучній вентиляції легень з використанням високих концентрацій кисню неминуче збільшується вироблення окислювачів локально та систематично. [42, 43]. Відповідно, ми припускаємо, що надмірне окиснення також може бути пов’язане з COVID-19. Великі дослідження Gitto та ін. [44,45], які використовували таблетки з цим гормоном для лікування новонароджених з респіраторним розладом, документували антиоксидантну та протизапальну дію мелатоніну в легенях. Таким чином, цілком ймовірно, що застосування мелатоніну буде корисним для контролю запалення та окислення у суб’єктів, інфікованих коронавірусом.
5.Мелатонін та імуномодуляція
Коли вірус вдихається і заражає респіраторні епітеліальні клітини, дендритні клітини фагоцитують вірус та представляють антигени Т-клітин. Ефективні Т-клітини функціонують, вбиваючи інфіковані епітеліальні клітини, а цитотоксичні CD8+ Т-клітини продукують і вивільняють прозапальні цитокіни, які викликають апоптоз клітин [46]. І патоген (CoV), і апоптоз клітин запускають та посилюють імунну відповідь. Загострення виробництва цитокінів, надмірне залучення імунних клітин та неконтрольоване пошкодження епітелію породжує хибне коло для інфекції, пов’язаної з ГПЛ/ГРДС [47]. Клінічні характеристики коронавірусу COVID-19 свідчать про зниження рівня нейтрофілів, лімфоцитів та CD8 + T-клітин у периферичній крові [7,48]. Мелатонін надає регуляторний вплив на імунну систему і безпосередньо посилює імунну відповідь, покращуючи проліферацію та дозрівання природних клітин-кілерів, лімфоцитів Т і В, гранулоцитів та моноцитів як у кістковому мозку, так і в інших тканинах [49]. У макрофагів презентація антигену також посилюється після застосування мелатоніну, де була виявлена активація антигену додаткового рецептора 3, МНС класу І та класу II і де були виявлені антигени CD4 [50].
NOD-подібний рецептор 3 інфламасоми (NLRP3) є частиною вродженої імунної відповіді при легеневій інфекції. Патоген, включаючи вірус (CoVs ще не протестовано), запускає активацію NLRP3 для посилення запалення. Ймовірно, існує баланс захисних та ушкоджувальних дій NLRP3 у легенях. Таким чином, в експерименті на мишах пригнічення NLRP3 на ранній стадії інфекції збільшувало смертність, тоді як придушення NLRP3 на піку інфекції викликало захисний ефект [51]. Це підтримує використання мелатоніну при ГПЛ/ГРДС, коли запалення є найсильнішим. Інфламасома NLRP3 корелює із захворюваннями легень, викликаними інфекцією, включаючи вірус грипу A, синцитіальний вірус та бактерії [[51], [52], [53]]. Ефективність мелатоніну в регуляції NLRP3 була доведена в радіаційно-індукованому пошкодженні легень, алергічному запаленні дихальних шляхів і киснево-індукованих ГПЛ і LPS-індукованих моделях ГПЛ, в яких мелатонін зменшував інфільтрацію макрофагов 4,28,54,55].
6. Вплив мелатоніну на рівень цитокінів у людини
Хоча, очевидно, немає звітів, пов’язаних із застосуванням мелатоніну у пацієнтів при коронавірусі COVID-19, у пацієнтів з іншими захворюваннями та підвищеним рівнем запалення, застосування мелатоніну показало багатообіцяючі результати щодо зниження рівня циркулюючих цитокінів. У рандомізованому контрольованому дослідженні 8-тижневе пероральне введення 6 мг на добу цього засобу у вигляді таблеток викликало значне зниження сироваткових рівнів IL-6, TNF-α та hs-C-реактивного білка (hs-CRP) у пацієнтів з цукровим діабетом та періодонтитом [ 56]. В іншому дослідженні пацієнтів з тяжким розсіяним склерозом пероральне введення такого гормону в дозі 25 мг/добу протягом 6 місяців також сприяло значному зниженню сироваткових концентрацій TNF-α, IL-6, IL-1β та ліпопероксидів [57]. У гострій фазі запалення, у тому числі під час хірургічного стресу [58], реперфузії головного мозку [59] та реперфузії коронарної артерії [60], прийом мелатоніну в дозі 10 мг/добу, 6 мг/добу та 5 мг/добу менше ніж через 5 днів індукував зниження рівня прозапальних цитокінів. Нещодавній мета-аналіз загалом 22 рандомізованих контрольованих досліджень показав, що додаткове використання мелатоніну пов’язане зі значним зниженням рівня TNF-α та IL-6 [61]. Ці клінічні дані свідчать про те, що використання мелатоніну як добавки може ефективно знижувати рівні цитокінів, що циркулюють, і потенційно може також знижувати рівні прозапальних цитокінів у пацієнтів з коронавірусом COVID-19.
7.Мелатонін та інші допоміжні ефекти
Цілісність судинного ендотеліального бар’єру має вирішальне значення для імунорегуляції в альвеолах. Тяжке запалення та імунні реакції викликають апоптоз епітеліальних та ендотеліальних клітин, а також збільшують вироблення VEGF (фактор росту ендотелію судин), який посилює набряк та екстравазацію імунних клітин із кровоносних судин. Експериментальні дані свідчать про те, що мелатонін опосередковує пригнічення VEGF в клітинах ендотеліальних судин [62]. Грунтуючись на клінічних звітах COVID-19, пацієнти з тяжкою формою ГПЛ/ГРДС можуть також мати підвищений ризик сепсису та зупинки серця [2]. Опубліковані звіти вказують на те, що застосування цих таблеток може послабити септичний шок у процесі активації NLRP3 [63]. Зокрема, мелатонін може мати профілактичну дію проти сепсису, спричиненого пошкодженням нирок, септичною кардіоміопатією та пошкодженням печінки [[64], [65], [66]]. Повідомлялося також, що прийом мелатоніну дає добрі результати для пацієнтів з інфарктом міокарда, кардіоміопатією, гіпертонічною хворобою серця та легеневою гіпертензією. Ймовірно, цей ефект досягається через посилення активуючого фактора TLR4 [67]. Крім того, цей гормон забезпечує неврологічний захист, зменшуючи запальну відповідь мозку, набряк мозку та проникність гематоенцефалічного бар’єру в ряді експериментальних умов [68]. У відділенні інтенсивної терапії глибока седація на тривалий час збільшує смертність, а застосування даного препарату зменшує використання седативних засобів і частоту виникнення болю, збудження, занепокоєння [69,70]. Крім того, недавній мета-аналіз показав, що мелатонін покращує якість сну у пацієнтів у відділенні інтенсивної терапії [71]. Таким чином, обґрунтування використання у пацієнтів мелатоніну при коронавірусі COVID-19 спрямоване не лише на ослаблення респіраторних розладів, спричинених інфекцією, а й на загальне покращення та профілактику благополуччя пацієнтів та можливих ускладнень.
8.Мелатонін та безпека
При розгляді питання про застосування мелатоніну для лікування коронавірусу COVID-19 безпека прийому цього препарату має першорядне значення. Як зазначалося раніше, короткочасне використання мелатоніну безпечне навіть у тих випадках, коли його призначають у високих дозах, а побічні ефекти, що повідомляються, обмежуються випадковим запамороченням, головним болем, нудотою і сонливістю; загалом прийом цього гормону людям досить безпечний [72]. У клінічних випробуваннях дози 3 мг, 6 мг та 10 мг перорального прийому такого препарату пацієнтами у відділеннях інтенсивної терапії показали задовільну безпеку порівняно з плацебо [70,73,74]. Крім того, навіть коли мелатонін давали людині в дозі 1 г/добу протягом місяця, не було ніяких несприятливих повідомлень про ефекти прийому таких дозувань [75]. Нарешті, не було зареєстровано побічних ефектів після використання цього засобу у дослідженнях на тваринах з ГПЛ/ГРДС [3,4,28]. Хоча безпека мелатоніну була підтверджена в багатьох дослідженнях на людях, його ефект при призначенні пацієнтам із COVID-19 слід ретельно контролювати, незважаючи на дуже високий профіль безпеки мелатоніну.
9.Висновок
Можливі корисні ефекти мелатоніну як ад’ювантне застосування в COVID-19 у протизапальній та антиоксидантній регуляції, у регуляції імунної відповіді неодноразово демонструвалися на моделях респіраторних розладів, викликаних інфекціями та пов’язаними з ними ускладненнями. Мелатонін має високий профіль безпеки. Хоча результати застосування мелатоніну на хворих з коронавірусом COVID-19 поки не зрозумілі, його використання в експериментальних моделях на тваринах і в дослідженнях на людях постійно документально підтверджувало його ефективність та безпеку, і його використання на пацієнтах із COVID-19 очікувано буде дуже корисним.
Автори статті
Рюї Дженг: ресурси написання початкової версії статті.
Хуебін Венг: написання початкової версії статті.
Ленг Ні: написання статті, рецензування та редагування.
Сяо Ді: візуалізація.
Байтао Ma: написання, рецензування та редагування.
Жуай Ніу: ресурси
Чангвей Ліу: концептуалізація.
Рассел Дж. Рейтер: написання, рецензування та редагування.
Дякуємо
Ми дякуємо всім лікарям, медсестрам та дослідникам, які борються з вірусом на передньому краї епідемії коронавірусу 2019-nCoV. Ми дякуємо всім, хто надав велику та самовіддану підтримку у боротьбі з цією смертельною інфекцією. Це дослідження не отримало спеціального гранту від фінансових установ у державному, комерційному чи некомерційному секторах.
Використана література
