| 1 марта 2020 г., Журнал LifeSciences, Том 244 Рюи Джэнг, Хуэбин Вэнг, Ленг Ни, Сяо Ди, Байтао Ma, Жуай Ниу, Чангвэй Лиу, Рассел Дж. Рейтер |  |
1.Введение
Коронавирусы (CoV) — это РНК-вирусы, поражающие как человека, так и животных; эта инфекция поражает органы дыхания, желудочно-кишечного тракта и центральной нервной системы [1].
Тяжелый острый респираторный синдром, коронавирус (SARS-CoV) и коронавирус ближневосточного респираторного синдрома (MERS-CoV) являются инфекционными и смертельными и привели к гибели тысяч людей за последние два десятилетия.
Вспышка коронавируса недавно произошла в г.Ухань, Китай; это очень заразное заболевание распространилось по всему Китаю и другим странам [2]. Несмотря на то, что применялись противовирусная терапия, кортикостероидная терапия и механическая респираторная поддержка, отсутствует специфическое лечение для коронавируса COVID-19 [2].
Мелатонин (N-ацетил-5-метокситриптамин) — это биологически активная молекула с рядом полезных для здоровья свойств; Мелатонин успешно применяется для лечения расстройств сна, бредовых состояний, атеросклероза, респираторных заболеваний и вирусных инфекций [3]. Предыдущие исследования документировали положительные эффекты мелатонина в облегчении острого респираторного стресса, вызванного вирусом, бактериями, радиацией и т. д. [[4], [5], [6]]. Здесь мы рассматриваем доказательства, указывающие на то, что мелатонин будет помогать при лечении пневмонии, вызванной коронавирусом COVID-19, острого повреждения легких (ОПЛ) и острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС).
2.Патогенез COVID-19 и обоснование использования мелатонина при коронавирусе
Сообщается, что пациенты с коронавирусом COVID-19 (которые были инфицированы SARS-CoV-2) имеют такие симптомы как: лихорадка, сухой кашель, миалгия, усталость и диарея и т. п. Симптомы у пациентов несколько различаются в зависимости от их возраста. В некоторых случаях серьезное прогрессирование заболевания приводит к ОПЛ/ОРДС, дыхательной недостаточности, сердечной недостаточности, сепсису и внезапной остановке сердца в течение нескольких дней [2,7]. Патогенное исследование образцов легких у пациентов с легкой формой COVID-19 (у которых ретроспективно было обнаружено наличие COVID-19 во время операции по раку легкого) показало отек, белковый экссудат с глобулами, очаговые воспалительные клеточные инфильтраты и умеренное образование гиалиновых мембран [8]. В посмертной оценке пациента с COVID-19 с тяжелой ОРДС образцы инфицированных легких продемонстрировали двустороннее диффузное альвеолярное повреждение с отеком, десквамацией пневмоцитов и образованием гиалиновой мембраны [9].
Хотя эти патологические состояния были зарегистрированы только в небольшом числе случаев, результаты действительно напоминают патологические признаки, обнаруженные при пневмонии, вызванной SARS и MERS [10]. SARS-CoV, MERS-CoV и SARS-CoV-2 классифицированы как члены семейства бета-коронавирусов [11]. Недавние опубликованные исследования показывают, что SARS-CoV-2 имеет 79,0% идентичности нуклеотидов с SARS-CoV и 51,8% идентичности с MERS-CoV [12], что указывает на высокую генетическую гомологию среди SARS-CoV-2, MERS-CoV и SARS-CoV. На модели животных, инфицированных SARS-CoV и MERS-CoV, выраженные воспалительные и иммунные ответы могут активировать «цитокиновую бурю» и апоптоз эпителиальных клеток и эндотелиальных клеток; впоследствии происходит экссудация, аномальные реакции Т-клеток и макрофагов, которые вызывают ОПЛ/ОРДС или даже смерть [13].
Основываясь на генетической гомологии и патологических особенностях инфицированного легкого, мы предсказали, что у пациентов с коронавирусом COVID-19 также преобладает цитокиновый шторм. В крови пациентов с COVID-19 отмечалось заметное увеличение интерлейкина 1β (IL-1β), интерферона γ (IFN-γ), интерферон-индуцибельного белка 10 (IP-10) и белка 1 хемоаттрактанта моноцитов (MCP-1), а также IL-4 и IL-10 по сравнению с пациентами с ОРВИ. Это предполагает некоторое потенциальное отличие от SARS и MERS в патогенезе коронавируса [2]. Существует также потенциальная подавленная иммунная функция у пациентов с COVID-19 с гипоальбуминемией, лимфопенией, нейтропенией и сниженным процентом CD8+ Т-клеток [2,7]. Недавние сообщения предполагают, что у некоторых пациентов с COVID-19, хоть их тесты на вирусную нуклеиновую кислоту являются отрицательными, все еще иногда присутствует высокий уровень воспаления. Клиническое исследование с использованием цертолизумаба пегола (блокатора TNF) наряду с другими антивирусными терапиями может оказать благоприятное воздействие на пациентов с COVID-19. В совокупности открытие указывает на то, что воспаление является основной особенностью пациентов с COVID-19. Таким образом, мы предполагаем, что чрезмерное воспаление, подавленная иммунная система и активированный цитокиновый шторм существенно способствуют патогенезу COVID-19.
На ранних стадиях коронавирусной инфекции дендритные клетки и эпителиальные клетки активируются и экспрессируют кластер провоспалительных цитокинов и хемокинов, включая IL-1β, IL-2, IL-6, IL-8, оба IFN-α / β, фактор некроза опухоли (TNF), мотив CC хемокина 3 (CCL3), CCL5, CCL2, IP-10 и т. д. Они находятся под контролем иммунной системы. Таким образом, перепроизводство этих цитокинов и хемокинов способствует развитию заболевания [[14], [15], [16]].
IL-10, продуцируемый T-helper-2 (Th2), является противовирусным, с инфекцией коронавирусов, приводящей к заметному снижению этого агента [17,18]. Интересно, что пациенты с COVID-19 иногда имеют значительно повышенный уровень IL-10 [2]. Является ли это признаком инфекции COVID-19 или результатом лечения, неизвестно. Усиление воспалительного ответа будет способствовать клеточному апоптозу или некрозу пораженных клеток, что будет стимулировать воспаление, сопровождаемое увеличением проницаемости кровеносных сосудов и аберрантным накоплением воспалительных моноцитов, макрофагов и нейтрофилов в альвеолах легких [19]. Этот порочный круг усугубит ситуацию, поскольку регуляция иммунного ответа будет утрачена, а цитокиновый шторм будет активирован, что приведет к тяжелым последствиям.
Эта предполагаемая патология «цитокиновой бури», связанная с коронавирусами, также подтверждается экспериментальными моделями SARS-CoV, одна из которых показала, что тяжесть ALI сопровождалась повышенной экспрессией генов, связанных с воспалением, а не повышением титров вируса. В другом случае удаление IFN-α/β-рецептора или истощение воспалительных моноцитов / макрофагов вызывало заметное повышение выживаемости клеток с коронавирусом без изменения вирусной нагрузки [19,20]. Обе ситуации предполагают потенциальный усиливающий механизм, участвующий в ко-индуцированной ОПЛ/ОРДС независимо от вирусной нагрузки. Если подобная патология также существует в COVID-19, ослабление цитокиновой бури путем нацеливания на несколько ключевых шагов в процессе может привести к улучшению результатов.
Мелатонин не обладает противовирусным действием, но обладает непрямой противовирусной активностью [3], благодаря своим противовоспалительным, антиоксидантным и иммуностимулирующим свойствам [[21], [22], [23], [24]]. Есть ситуации, в которых мелатонин подавляет признаки вирусных инфекций. У мышей, чья центральная нервная система инфицирована вирусом (например, энцефалитом), использование мелатонина вызывало меньше виремии, уменьшение паралича и летальных исходов, а также снижение вирусной нагрузки [25]. В предыдущих моделях респираторно-синцитиального вируса мелатонин вызывал подавление острого окислительного повреждения легких, высвобождение провоспалительных цитокинов и возвращение под контроль воспаленных клеток. Эти результаты, а также результаты, недавно обобщенные Reiter et al. [3], обосновывают использование таблеток с этим гормоном при вирусных заболеваниях. Кроме того, противовоспалительное, антиокислительное, иммуностимулирующее действие мелатонина поддерживает его потенциальную возможность ослабить инфекцию COVID-19 (рис. 1).
Рис. 1. Патогенез COVID-19 и потенциальное адъювантное применение мелатонина при коронавирусе. Мы постулировали, что легкие, инфицированные SARS-CoV-2, и подавленный иммунный ответ, повышенное воспаление и чрезмерный окислительный стресс протекают неослабевая, что приводит к активации цитокиновой бури. Может возникнуть ОПЛ / ОРДС, сопровождающийся рядом осложнений, результаты которых варьируются в зависимости от тяжести заболевания. Мелатонин может играть роль адъювантного лекарственного средства в регуляции иммунной системы, воспаления и окислительного стресса и оказывать поддержку пациентам с ОПЛ / ОРДС и связанными с этим осложнениями. ОПЛ: Острое повреждение легких; ОРДС: острый респираторный дистресс-синдром.
3.Мелатонин и противовоспалительное действие
Мелатонин оказывает противовоспалительное действие различными путями. Сиртуин-1 (SIRT1) может опосредовать противовоспалительное действие этого гормона, ингибируя белок 1-й группы с высокой подвижностью (HMGB1) и, таким образом, подавляя поляризацию макрофагов в направлении провоспалительного типа [26]. При сепсис-индуцированной ОПЛ правильная регуляция SIRT1 ослабляет повреждение легких и воспаление, при которых применение данного препарата может быть полезным [27].
Ядерный фактор каппа-B (NF-κB) тесно связан с провоспалительными и прооксидантными реакциями, будучи воспалительным медиатором при ОПЛ. Противовоспалительное действие мелатонина включает подавление активации NF-κB при ОРДС [28, 29]. Сообщается, что это лекарственное средство подавляет активацию NF-κB в Т-клетках и тканях легких [30,31]. Стимуляция NF-E2-связанного фактора 2 (Nrf2) имеет решающее значение для защиты легких от травм. В связанных исследованиях мелатонин индуцирует активацию Nrf2 с терапевтическими эффектами при гепатопротекции, кардиопротекции и т.д. [32]. Участие Nrf2 в CoI-индуцированной ОПЛ остается неизвестным, но тесное взаимодействие SIRT1, NF-κB и Nrf2 предполагает их участие в CoV-индуцированной ОПЛ/ОРДС. Таким образом, данные подтверждают потенциальное противовоспалительное действие мелатонина. Воспаление обычно связано с повышенной продукцией цитокинов и хемокинов, в то время как этот гормон вызывает снижение провоспалительных цитокинов. TNF-α, IL-1β, IL-6 и IL-8, а также повышение уровня противовоспалительного цитокина IL-10 [33,34]. Однако могут возникать некоторые опасения относительно потенциальных провоспалительных действий этого гормона при использовании в очень высоких дозах или в условиях подавленного иммунитета, когда он может вызывать увеличение продукции провоспалительных цитокинов, IL-1, IL-2, IL -6, IL-12, TNF-α и IFN-γ [35]. Наоборот, в моделях инфекции ОПЛ мелатонин обладает противовоспалительным и защитным действием [6].
4.Мелатонин и антиоксидантный эффект
Антиоксидантный эффект мелатонина взаимодействует с его противовоспалительным действием, усиливая антиоксидантные ферменты (например, супероксиддисмутазу), подавляя прооксидантные ферменты (например, синтазу оксида азота), и он также может взаимодействовать напрямую со свободными радикалами, действуя как поглотитель свободных радикалов [3,4]. Вирусные инфекции и их размножение постоянно генерируют продукты окисления. В SARS-индуцированной модели ОПЛ выработка окисленного липопротеина низкой плотности активирует врожденный иммунный ответ за счет перепроизводства альвеолярных макрофагов IL-6 через передачу сигналов Toll-подобного рецептора 4 (TLR4) / NF-kB, тем самым приводя к ОПЛ [36]. TLR4 является рецептором врожденной иммунной системы, а также терапевтической мишенью для мелатонина. В моделях ишемии головного мозга, гастрита и периодонтита данный гормон имеет документально подтвержденное противовоспалительное действие посредством передачи сигналов TLR4 [[37], [38], [39]]. Антиоксидантный эффект мелатонина был также подтвержден при ИЛП, вызванном облучением, сепсисом и ишемией-реперфузией [4,40,41]. У пациентов с ОПЛ/ОРДС, особенно когда их болезнь прогрессирует, и у пациентов, проходящих лечение в отделениях интенсивной терапии (ОИТ), с сильным воспалением, гипоксемией на искусственной вентиляции легких с использованием высоких концентраций кислорода неизбежно увеличивается выработка окислителей локально и систематически [42,43]. Соответственно, мы предполагаем, что чрезмерное окисление также может быть связано с COVID-19. Обширные исследования Gitto et al. [44,45], которые использовали таблетки с этим гормоном для лечения новорожденных с респираторным расстройством, документировали антиоксидантное и противовоспалительное действие мелатонина в легких. Таким образом, вполне вероятно, что применение мелатонина будет полезным для контроля воспаления и окисления у субъектов, инфицированных коронавирусом.
5.Мелатонин и иммуномодуляция
Когда вирус вдыхается и заражает респираторные эпителиальные клетки, дендритные клетки фагоцитируют вирус и представляют антигены Т-клеткам. Эффекторные Т-клетки функционируют, убивая инфицированные эпителиальные клетки, а цитотоксические CD8+ Т-клетки продуцируют и высвобождают провоспалительные цитокины, которые вызывают апоптоз клеток [46]. И патоген (CoV), и апоптоз клеток запускают и усиливают иммунный ответ. Обострение производства цитокинов, чрезмерное привлечение иммунных клеток и неконтролируемое повреждение эпителия порождает порочный круг для инфекции, связанной с ОПЛ/ОРДС [47]. Клинические характеристики коронавируса COVID-19 свидетельствуют о снижении уровня нейтрофилов, лимфоцитов и CD8 + T-клеток в периферической крови [7,48]. Мелатонин оказывает регуляторное воздействие на иммунную систему и напрямую усиливает иммунный ответ, улучшая пролиферацию и созревание естественных клеток-киллеров, лимфоцитов Т и В, гранулоцитов и моноцитов как в костном мозге, так и в других тканях [49]. У макрофагов презентация антигена также усиливается после применения мелатонина, где была обнаружена активация антигена дополнительного рецептора 3, МНС класса I и класса II и где были обнаружены антигены CD4 [50].
NOD-подобный рецептор 3 инфламмасомы (NLRP3) является частью врожденного иммунного ответа при легочной инфекции. Патоген, включая вирус (CoVs еще не был протестирован), запускает активацию NLRP3 для усиления воспаления. Вероятно, существует баланс защитных и повреждающих действий NLRP3 в легких. Таким образом, в эксперименте на мышах ингибирование NLRP3 на ранней стадии инфекции увеличивало смертность, тогда как подавление NLRP3 на пике инфекции вызывало защитный эффект [51]. Это поддерживает использование мелатонина при ОПЛ/ОРДС, когда воспаление является наиболее сильным. Инфламмасома NLRP3 коррелирует с заболеваниями легких, вызванными инфекцией, включая вирус гриппа A, синцитиальный вирус и бактерии [[51], [52], [53]]. Эффективность мелатонина в регуляции NLRP3 была доказана в радиационно-индуцированном повреждении легких, аллергическом воспалении дыхательных путей и кислородно-индуцированных ОПЛ и LPS-индуцированных моделях ОПЛ, в которых мелатонин уменьшал инфильтрацию макрофагов и нейтрофилов в легкие при ОПЛ из-за ингибирования NLRP3-инфласоммы [4,28,54,55].
6.Влияние мелатонина на уровень цитокинов у человека
Хотя, очевидно, нет отчетов, связанных с применением мелатонина у пациентов при коронавирусе COVID-19, у пациентов с другими заболеваниями и повышенным уровнем воспаления, применение мелатонина показало многообещающие результаты в отношении снижения уровня циркулирующих цитокинов. В рандомизированном контролируемом исследовании 8-недельное пероральное введение 6 мг/сут этого средства в виде таблеток вызывало значительное снижение сывороточных уровней IL-6, TNF-α и hs-C-реактивного белка (hs-CRP) у пациентов с сахарным диабетом и периодонтитом [56]. В другом исследовании пациентов с тяжелым рассеянным склерозом пероральное введение такого гормона в дозе 25 мг / сут в течение 6 месяцев также способствовало значительному снижению сывороточных концентраций TNF-α, IL-6, IL-1β и липопероксидов [57]. В острой фазе воспаления, в том числе во время хирургического стресса [58], реперфузии головного мозга [59] и реперфузии коронарной артерии [60], прием мелатонина в дозе 10 мг/сут, 6 мг/сут и 5 мг/сут менее чем через 5 дней индуцировал снижение уровня провоспалительных цитокинов. Недавний мета-анализ в общей сложности 22 рандомизированных контролируемых исследований показал, что дополнительное использование мелатонина связано со значительным снижением уровня TNF-α и IL-6 [61]. Эти клинические данные свидетельствуют о том, что использование мелатонина в качестве добавки может эффективно снижать уровни циркулирующих цитокинов и потенциально может также снижать уровни провоспалительных цитокинов у пациентов с коронавирусом COVID-19.
7.Мелатонин и другие вспомогательные эффекты
Целостность сосудистого эндотелиального барьера имеет решающее значение для иммунорегуляции в альвеолах. Тяжелое воспаление и иммунные реакции вызывают апоптоз эпителиальных и эндотелиальных клеток, а также увеличивают выработку VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), который усиливает отек и экстравазацию иммунных клеток из кровеносных сосудов. Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что мелатонин опосредует подавление VEGF в эндотелиальных клетках сосудов [62]. Основываясь на клинических отчетах COVID-19, пациенты с тяжелой формой ОПЛ/ОРДС могут также иметь повышенный риск сепсиса и остановки сердца [2]. Опубликованные отчеты указывают на то, что применение данных таблеток может ослабить септический шок в процессе активации NLRP3 [63]. В частности, мелатонин может оказывать профилактическое действие против сепсиса, вызванного повреждением почек, септической кардиомиопатией и повреждением печени [[64], [65], [66]]. Сообщалось также, что прием мелатонина дает хорошие результаты для пациентов с инфарктом миокарда, кардиомиопатией, гипертонической болезнью сердца и легочной гипертензией. Вероятно этот эффект достигается через усиление активирующего фактора TLR4 [67]. Кроме того, этот гормон обеспечивает неврологическую защиту, уменьшая воспалительный ответ мозга, отек мозга и проницаемость гематоэнцефалического барьера в ряде экспериментальных условий [68]. В отделении интенсивной терапии глубокая седация на длительный период времени увеличивает смертность, а применение данного препарата уменьшает использование седативных средств и частоту возникновения боли, возбуждения, беспокойства [69,70]. Кроме того, недавний мета-анализ показал, что мелатонин улучшает качество сна у пациентов в отделении интенсивной терапии [71]. Таким образом, обоснование использования у пациентов мелатонина при коронавирусе COVID-19 направлено не только на ослабление респираторных расстройств, вызванных инфекцией, но и на общее улучшение и профилактику благополучия пациентов и возможных осложнений.
8.Мелатонин и безопасность
При рассмотрении вопроса о применении мелатонина для лечения коронавируса COVID-19 безопасность приема этого препарата имеет первостепенное значение. Как отмечалось ранее, кратковременное использование мелатонина безопасно даже в тех случаях, когда его назначают в высоких дозах, а сообщаемые побочные эффекты ограничиваются случайным головокружением, головной болью, тошнотой и сонливостью; в целом прием этого гормона для людей довольно безопасен [72]. В клинических испытаниях дозы 3 мг, 6 мг и 10 мг перорального приема такого препарата пациентами в отделениях интенсивной терапии показали удовлетворительную безопасность по сравнению с плацебо [70,73,74]. Кроме того, даже когда мелатонин давали человеку в дозе 1 г/сут в течение месяца, не было никаких неблагоприятных сообщений об эффектах приема таких дозировок [75]. Наконец, не было зарегистрировано побочных эффектов после использования этого средства в исследованиях на животных с ОПЛ/ОРДС [3,4,28]. Хотя безопасность мелатонина была подтверждена во многих исследованиях на людях, его эффект при назначении пациентам с COVID-19 следует тщательно контролировать, несмотря на очень высокий профиль безопасности мелатонина.
9.Вывод
Возможные полезные эффекты мелатонина в качестве адъювантного применения в COVID-19 в противовоспалительной и антиоксидантной регуляции, в регуляции иммунного ответа неоднократно демонстрировались на моделях респираторных расстройств, вызванных инфекциями и связанными с ними осложнениями. Мелатонин имеет высокий профиль безопасности. Хотя результаты применения мелатонина на больных с коронавирусом COVID-19 пока неясны, его использование в экспериментальных моделях на животных и в исследованиях на людях постоянно документально подтверждало его эффективность и безопасность, и его использование на пациентах с COVID-19 ожидаемо будет весьма полезным.
Авторы статьи
Рюи Джэнг: ресурсы, написание первоначальной версии статьи.
Хуэбин Вэнг: написание первоначальной версии статьи.
Ленг Ни: написание статьи, рецензирование и редактирование.
Сяо Ди: визуализация.
Байтао Ma: написание, рецензирование и редактирование.
Жуай Ниу: ресурсы.
Чангвэй Лиу: концептуализация.
Рассел Дж. Рейтер: написание, рецензирование и редактирование.
Благодарим
Мы благодарим всех врачей, медсестер и исследователей, которые борются с вирусом на переднем крае эпидемии коронавируса 2019-nCoV. Мы благодарим всех, кто оказал большую и самоотверженную поддержку в борьбе с этой смертельной инфекцией. Это исследование не получило специального гранта от финансирующих учреждений в государственном, коммерческом или некоммерческом секторах.
Использованная литература
